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FORSCHUNGSBERICHT 1996-1998


 

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Index


SFB 400: Molekulare Grundlagen zentralnervöser Erkrankungen

Sonderforschungsbereich 400

Allgemeine Angaben:
Sigmund-Freud-Strasse 25, 53105 Bonn, Telefon: 0228 / 287-4485, Telefax: 0228 / 287-4331, eMail: sfb400@uni-bonn.de

Sprecher:
Prof. Dr. Otmar W. Wiestler

Projektleiter / Beteiligte Hochschullehrer
Prof. Dr. rer. nat. Max Baur (Institut für Med. Statistik)
Dr. med. Ingmar Blümcke (Institut für Neuropathologie)
Prof. Dr. rer. nat. Heinz Bönisch (Institut für Pharmakologie und Toxikologie)
Prof. Dr. med. Christian E. Elger (Klinik für Epileptologie)
Prof. Dr. med. Manfred Göthert (Institut für Pharmakologie und Toxikologie)
Prof. Dr. med. Thomas Klockgether (Klinik für Neurologie)
Dr. rer. nat. Michael Knapp (Institut für Med. Statistik)
Prof. Dr. med. Wolfgang Maier (Klinik für Psychiatrie)
PD Dr. med. Markus Nöthen (Institut für Humangenetik)
PD Dr. med. Torsten Pietsch (Institut für Neuropathologie)
Prof. Dr. med. Peter Propping (Institut für Humangenetik)
Prof. Dr. med. Guido Reifenberger (Institut für Neuropathologie)
Dr. med. Marcella Rietschel (Klinik für Psychiatrie)
Prof. Dr. rer. nat. Konrad Sandhoff (Institut für Organische Chemie und Biochemie)
Prof. Dr. rer. nat. Karl-Heinz Scheidtmann (Institut für Genetik)
Prof. Dr. Karl Schilling (Institut für Anatomie)
PD Dr. med. Uwe Schlegel
Prof. Dr. med. Johannes Schramm (Klinik für Neurochirurgie)
Prof. Dr. rer. nat. Christian Steinhäuser (Klinik für Neurochirurgie)
PD Dr. med. Ortrud Steinlein (Institut für Humangenetik)
Prof. Dr. med. Thomas Wienker (Institut für Med. Statistik)
Prof. Dr. med. Otmar D. Wiestler (Institut für Neuropathologie)
Dr. rer. nat. Dieter Wildenauer (Klinik für Psychiatrie)
Prof. Dr. rer. nat. Klaus Willecke (Institut für Genetik)
PD Dr. rer. nat. Brunhilde Wirth (Institut für Humangenetik)
Prof. Dr. med. Andreas von Deimling (Institut für Neuropathologie)

Projektbereiche und Teilprojekte
Projektbereich A: Pharmakologie und neurogenetische Grundlagen neuro-psychiatrischer Erkrankungen
A1: Molekulare Charakterisierung Antidepressiva-sensitiver Neurotransmitter-Transporter
(Heinz Bönisch, Institut für Pharmakologie und Toxikologie, Universität Bonn)
A2: Neurotransmitter-Systeme im menschlichen Gehirn als Angriffspunkte selektiver Neuro- Psychopharmaka
(Manfred Göthert & Heinz Bönisch, Institut für Pharmakologie und Toxikologie, Universität Bonn)
A3: Genetische Variabilität in Genen zentralnervöser Rezeptor- und Transporterproteine
(Markus Nöthen, Institut für Humangenetik, Universität Bonn)
A5: Sphingolipid-Speicherkrankheiten: Molekularbiologie und Pathobiochemie der sauren Sphingomyelinase und der sauren Ceraminidase
(Konrad Sandhoff, Institut für Organische Chemie und Biochemie, Universität Bonn )
A6: Klonierung und molekulare Analyse des Gens für autosomal-rezessive spinale Muskelatrophie (SMA)
(Brunhilde Wirth, Institut für Humangenetik, Universität Bonn)
Projektbereich B: Humane Epilepsien
B1: In vivo Charakterisierung des epileptogenen Areals bei humanen Temporallappen- Epilepsien
(Christian E. Elger & Johannes Schramm Kliniken für Epileptologie und Neurochirurgie, Universität Bonn)
B2: Elektrophysiologische Eigenschaften humanen epileptischen Gewebes
(Christian Steinhäuser & Johannes Schramm, Neurochirurgische Klinik, Universität Bonn)
B3: Untersuchungen zur Rolle der Connexin-Gene und anderer cerebral ausgeprägter Gene bei Epilepsie
(Klaus Willecke, Institut für Genetik, Universität Bonn)
B5: Molekulare Analyse genetisch kontrollierter Erregungsmuster im menschlichen Gehirn
(Ortrud Steinlein, Institut für Humangenetik, Universität Bonn)
B6: Molekulare Neuropathologie fokaler Epilepsien
(Ingmar Blümcke & Otmar D. Wiestler, Institut für Neuropathologie, Universitätskliniken Bonn)
Projektbereich C: Molekulargenetik von Tumoren des ZNS.
C1: Molekulare Charakterisierung von Gliomen
(Andreas von Deimling & Otmar D. Wiestler, Institut für Neuropathologie, Universitätskliniken Bonn)
C2: Molekulare Pathogenese des Medulloblastoms
(Otmar D. Wiestler & Torsten Pietsch, Institut für Neuropathologie, Universitätskliniken Bonn)
C3: SV40-induzierte Tumoren des ZNS: Ein Modell zur Identifizierung neuro-spezifischer Tumorsuppressorgene
(Karl-Heinz Scheidtmann, Institut für Genetik, Universität Bonn)
C5: Untersuchungen zur Bedeutung der Amplifikation und Überexpression zellulärer Onkogene in Glioblastomen
(Guido Reifenberger, Institut für Neuropathologie, Universitätskliniken Bonn)
Projektbereich D: Genetische Epidemiologie und Molekulargenetik psychiatrischer Erkrankungen
D1: Rekrutierung und phänotypische Charakterisierung von multipel belasteten Familien
(Wolfgang Maier & Marcella Rietsche, Psychiatrische Klinik, Universitätskliniken Bonn)
D2: Molekulare Charakterisierung Schizophrenie-assoziierter Genorte
(Dieter Wildenauer, Psychiatrische Klinik, Universitätskliniken Bonn)
D3: Identifizierung von Krankheitsgenen bei der bipolar affektiven Krankheit
(Peter Propping & Markus Nöthen, Institut für Humangenetik, Universität Bonn)
Projektbereich Z: Geschäftsführung und zentrale Dienste
Z: Zentrales Verwaltungsprojekt
(Sprecher des Sonderforschungsbereichs, O.D. Wiestler)
Z2: Biometrische Analyse molekulargenetischer Assoziationen
(Max Baur, Michael Knapp & T. Wienker, Institut für Med. Statistik und Dokumentation, Universität Bonn)

Forschungsprogramm

Im Sonderforschungsbereich 400 haben sich 18 Arbeitsgruppen aus Institutionen der Medizinischen und der Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät der Universität Bonn zu einem interdisziplinären Forschungsschwerpunkt zusammengefunden. Er beschäftigt sich mit Entstehungsmechanismen von Erkrankungen des Nervensystems. Durch die stürmische Entwicklung der molekularen Neurobiologie, Pharmakologie und Molekulargenetik sind in den vergangenen Jahren eine Reihe von Erkrankungen des Nervensystems in das Zentrum der molekularen Krankheitsforschung gerückt. Vielfach handelt es sich dabei um Krankheitsbilder, die ausschliesslich oder in bestimmten Ausprägungsformen nur beim Menschen auftreten. Grundlegende Arbeiten zum Verständnis der Pathogenese dieser Erkrankungen sind daher nur an Gewebe- und Blutproben betroffener Patienten in einer langfristigen Zusammenarbeit medizinisch- theoretischer, naturwissenschaftlicher und klinischer Einrichtungen möglich. Die Untersuchungen können in der Regel nur durch den Einsatz eines weiten Spektrums molekularbiologischer, biochemischer, pharmakologischer, elektrophysiologischer und neuropathologischer Methoden erfolgreich durchgeführt werden und erfordern eine umfangreiche und sich ergänzende methodische Expertise der beteiligten Institutionen. In der Mehrzahl aller Teilprojekte werden molekulargenetische bzw. biochemisch- pharmakologische Untersuchungsmethoden auf Blut, Gehirn oder Tumorgewebe angewendet, das von Patienten mit neurologischen oder psychiatrischen Erkrankungen gewonnen wurde. Die in den beteiligten Kliniken untersuchten bzw. behandelten Patienten sind mit den modernsten Verfahren diagnostiziert worden. Dies ist eine entscheidende Vorbedingung für jede weitere wissenschaftliche Bearbeitung. Auf der Grundlage dieses Ansatzes können in vielfältiger Weise Korrelationen zwischen experimentell und klinisch erhobenen Untersuchungsbefunden erstellt werden, die für Fragestellungen innerhalb der einzelnen Teilprojekte von wesentlicher Bedeutung sind. Der SFB 400 hat seine Arbeit im Juli 1994 mit 13 Teilprojekten aufgenommen. Am 1. Januar 1998 konnte der Sonderforschungsbereich in seine zweite Förderperiode, mittlerweile mit 19 Teilprojekten, eintreten. Es wird ein langfristig angelegtes Forschungsprogramm verfolgt, das Beiträge zum Verständnis der folgenden Krankheitsbilder leisten soll: endogene Psychosen, erbliche neurologische Erkrankungen, Gehirntumoren und Temporallappen-Epilepsie. Wesentliche Fragestellungen der Teilprojekte betreffen die Rolle von genetischen Faktoren bei der Entstehung psychiatrischer Erkrankungen, von Speicherkrankheiten des Nervensystems, bei der spinalen Muskelatrophie und bei verschiedenen Gehirntumoren. Weitere Interessenschwerpunkte sind die molekulare und pharmakologische Charakterisierung von Molekülen, welche bei der synaptischen Übertragung im ZNS mitwirken, und eine systematische Untersuchung möglicher Entstehungsmechanismen menschlicher Epilepsien in enger Zusammenarbeit mit dem interdisziplinären Bonner Epilepsiezentrum. Die Mitglieder des SFB 400 erhoffen sich aus diesem Fakultäts-übergreifenden Forschungsverbund wesentliche Fortschritte im Verständnis der Pathogenese, Diagnostik und Behandlung dieser häufigen Erkrankungen des Nervensystems.

Projektbereich A: Störungen der Signalübetragung zwischen Nervenzellen spielen bei der Entstehung neuro- psychiatrischer Krankheiten eine wesentliche Rolle. Im Institut für Pharmakologie und Toxikologie (Teilprojekte von H. Bönisch und von M. Göthert & E. Schlicker) werden Neurotransmittersysteme im Gehirn als Angriffspunkte von Pharmaka molekularbiologisch und pharmakologisch erforscht. Die Arbeitsgruppe von P. Propping und M. Nöthen (Institut für Humangenetik) geht der Frage nach, ob Abweichungen in Genen für Neurotransmitter- Rezeptoren eine Bedeutung für neuro-psychiatrische Erkrankungen haben. Im Teilprojekt von K. Sandhoff (Institut für Organische Chemie und Biochemie) werden die Enzyme Sphingomyelinase und saure Ceramidase bei Speicherkrankheiten des Nervensystems untersucht. Ziel der Arbeiten von Frau B. Wirth (Institut für Humangenetik) ist es, das Gen der erblichen spinalen Muskelatrophie, einer Krankheit mit fortschreitendem Untergang von Nervenzellen im Rückenmark, zu identifizieren.

Projektbereich B: Mit einer Gesamtzahl von ca. 700.000 Patienten in der Bundesrepublik Deutschland zählen die Epilepsien zu den häufigsten Erkrankungen des Gehirns. Eine spezifische präoperative Diagnostik und chirurgische Behandlung von Temporallappen-Epilepsie (TLE) wird derzeit nur an wenigen Zentren durchgeführt, von denen die Bonner Universitätsklinik weltweit zu den führenden zählt. Ein zentrales Anliegen dieses Projektbereiches ist es, ursächliche Veränderungen im Gehirngewebe von Patienten mit TLE festzustellen. Die einzelnen Teilprojekte beschäftigen sich mit modernen diagnostischen Untersuchungsverfahren (C.E. Elger & J. Schramm, Kliniken für Epileptologie und Neurochirurgie), mit einer elektrophysiologischen Charakterisierung humaner Hippocampus-Schnittpräparate (C. Steinhäuser & J. Schramm, Klinik für Neurochirurgie), mit der möglichen Rolle von Kanalproteinen aus der Klasse der Connexine bei TLE (K. Willecke, Institut für Genetik), mit einer molekular-neuropathologischen Analyse von Hippocampus-Resektaten (I. Blümcke & O.D. Wiestler, Institut für Neuropathologie) und mit Genen für seltene, erbliche Formen von Epilepsie (Frau O. Steinlein, Institut für Humangenetik).

Projektbereich C: Molekulargenetik von Tumoren des ZNS Hier haben sich vier Arbeitsgruppen zusammengefunden, die mit molekulargenetischen Techniken die Entstehungsmechanismen von Gehirntumoren untersuchen möchten. Die Arbeitsgruppen aus dem Institut für Neuropathologie (O.D. Wiestler, A. von Deimling, T. Pietsch & G. Reifenberger) und aus der Neurologischen Klinik (U. Schlegel) führen ihre Untersuchungen an menschlichen ZNS-Tumoren durch, während das Teilprojekt von K.H. Scheidtmann (Institut für Genetik) auf SV40-Virus-induzierte tierexperimentelle Tumoren zurückgreift. Die Arbeiten konzentrieren sich darauf (a) neue Tumor-assoziierte Gene und chromosomale Regionen, in denen solche Gene liegen, zu identifizieren, (b) genetische Veränderungen oder Kombinationen von genetischen Veränderungen, die für histopathologisch definierte Tumoren charakteristisch sind, zu ermitteln und (c) molekulargenetische Veränderungen im Tumorzell-Genom auf diagnostische und klinisch-prognostische Bedeutung zu überprüfen.

Projektbereich D: Im Projektbereich D sollen in eng aufeinander abgestimmten Teilprojekten Genorte für Schizophrenie und bipolar affektive Krankheit kartiert und anschließend die verantwortlichen Gene isoliert werden. Das derzeit verfügbare molekulargenetische, klinisch-diagnostische und biometrische Methodenarsenal ermöglicht es, die an psychischen Störungen beteiligten Gene zu identifizieren. Getragen von dieser Einsicht, haben die in diesem neuen Projektbereich zusammengefassten Gruppen die Lokalisierung und letztlich Identifizierung von Genen, die zu psychischen Störungen beitragen, zu ihrer Aufgabe gemacht. Die Rekrutierung und standardisierte diagnostische Einordnung von Patienten und nicht betroffenen Personen ist die zentrale Aufgabe des Teilprojekts von W. Maier und M. Rietschel (Klinik für Psychiatrie). In den Arbeitsgruppen Wildenauer (Klinik für Psychiatrie) sowie Propping und Nöthen (Institut für Humangenetik) wird mit einem Mikrosatelliten-Ansatz nach Risikogenorten für Schizophrenie und bipolar-affektive Krankheit gesucht. In diesem Projektbereich wirkt auch das Institut für Med. Statistik, Dokumentation und Datenverarbeitung (Baur, Knapp und Wienker; Teilprojekt Z2) wesentlich mit. Der Sonderforschungsbereich 400 verspricht sich von diesem zukunftsweisenden molekular-psychiatrischen Ansatz wesentliche neue Einblicke in die Pathogenese häufiger psychiatrischer Krankheiten.

Projektbereich Z: Molekulare Charakterisierung Antidepressiva-sensitiver Neurotransmitter-Transporter Heinz Bönsch, Institut für Pharmakologie und Toxikologie, Universität Bonn


Transfer und Öffentlichkeitsarbeit