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FORSCHUNGSBERICHT 1999-2001

INDEX
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Graduiertenkolleg: Struktur und molekulare Interaktion als Basis der Arzneimittelwirkung

Allgemeine Angaben:
Pharmakologie & Toxikologie, An der Immenburg 4, 53121 Bonn
Telefon: (0228) / 73-9103
Fax: (0228) / 73-9215
eMail: grk677@uni-bonn.de
WWW: http://www.pharma.uni-bonn.de/pharma/gradkol/

Sprecher:
Prof. Dr. Klaus Mohr

Projektleiter / Beteiligte Hochschullehrer:
Prof. Dr. med. Hans-Jürgen Biersack Klinik für Nuklearmedizin
Dr. rer. nat. Daniela Gündisch Pharmazeutische Chemie Poppelsdorf, Pharmazeutisches Institut
Prof. Dr. rer. nat. Michael Gütschow Pharmazeutische Chemie Poppelsdorf, Pharmazeutisches Institut
Prof. Dr. rer. nat. Ulrich Jaehde Klinische Pharmazie, Pharmazeutisches Institut
Prof. Dr. rer. nat. Gabriele König Institut für Pharmazeutische Biologie
Prof. Dr. rer. nat. Eckhard Leistner Institut für Pharmazeutische Biologie
Prof. Dr. med. Klaus Mohr Pharmakologie und Toxikologie, Pharmazeutisches Institut
Prof. Dr. rer. nat. Christa Müller Pharmazeutische Chemie Poppelsdorf, Pharmazeutisches Institut
Prof. Dr. rer. nat. Peter Nickel (Emeritus) Pharmazeutische Chemie Endenich, Pharmazeutisches Institut
Prof. Dr. rer. nat. Bernd Wiedemann Medizinische Mikrobiologie für Pharmazeuten

Stipendiaten:
Matthias Andrä Pharmazeutische Chemie Poppelsdorf, Pharmazeutisches Institut (Deutsche Forschungsgemeinschaft)
Wolfgang Becker Institut für Pharmazeutische Biologie (Deutsche Forschungsgemeinschaft)
Uta Kästner Institut für Pharmazeutische Biologie (Deutsche Forschungsgemeinschaft)
Marion Mohr Pharmakologie und Toxikologie, Pharmazeutisches Institut (Deutsche Forschungsgemeinschaft)
Christine Schneider Medizinische Mikrobiologie für Pharmazeuten (Deutsche Forschungsgemeinschaft)
Britta Schumacher Pharmazeutische Chemie Poppelsdorf, Pharmazeutisches Institut (Deutsche Forschungsgemeinschaft)
Carla Terenzi Pharmazeutische Chemie Poppelsdorf, Pharmazeutisches Institut (Deutsche Forschungsgemeinschaft)
Heiko Ullmann Pharmazeutische Chemie Endenich, Pharmazeutisches Institut (Deutsche Forschungsgemeinschaft)
Jochen Zisowsky Klinische Pharmazie, Pharmazeutisches Institut (Deutsche Forschungsgemeinschaft)

Projektbereiche und Teilprojekte:

A:  G-Protein-gekoppelte Rezeptoren
A1:  Hybrid-Liganden zur gleichzeitigen Nutzung der orthosterischen und der allosterischen Bindungsstelle des muskarinischen M2 Rezeptors: Synthese und pharmakologische Testung
(K. Mohr und U. Holzgrabe mit D. Gündisch und H.-J. Biersack)
A2:  Entwicklung Subklassen-selektiver Adenosinrezeptor-Antagonisten als pharmakologische Werkzeuge
(C. Müller)
A3:  Entwicklung selektiver Liganden an P2Y Rezeptorsubtypen sowie funktionelle P2Y-Rezeptoruntersuchungen
(P. Nickel unter Mitwirkung von M. Kassack)

B:  Ionenkanal-Rezeptoren
B1:  Nicotinische Acetylcholin-Rezeptoren im Zentralnervensystem: Synthese und Rezeptor-Interaktionsverhalten von neuen Subtyp-selektiven Liganden
(D. Gündisch)

C:  Enzyme
C1:  Sekundärmetabolite mariner Pilze: Gewinnung, Biosynthese und biologische Wirkung
(G. König mit E. Leistner)
C2:  Bildung und Vorkommen von Ginkgotoxin (4’-O-Methylpyridoxin) in Ginkgo biloba und Interaktion des Toxins mit Pyridoxalphosphat abhängigen Enzymen des Hirnstoffwechsels
(E. Leistner unter Mitwirkung von C. Drewke)
C3:  Neue Strukturen und Targets für ß-Laktamase Inhibitoren
(B. Wiedemann unter Mitwirkung von J. Lehmann und D. Manns)
C4:  Interaktion von alpha/beta-Hydrolasen mit niedermolekularen Verbindungen: Hemmung der Acetylcholinesterase und Cholesterolesterase
(M. Gütschow)

D:  DNA bzw. assoziierte Enzyme
D1:  Interaktion von Krebs-Chemotherapeutika mit der DNA von Tumorpatienten
(U. Jaehde mit P. Heisig und B. Wiedemann)

Forschungsprogramm:

Die Grundlage der Wirkung von Arzneistoffen ist die Wechselwirkung mit Strukturen des Organismus wie z.B. Rezeptoren für endogene Signalstoffe, Enzyme und Transportproteine. Vielfach ist noch nicht geklärt, welches Bindungsareal an der Zielstruktur belegt wird, welche Substrukturen von Wirkstoff und Wirkort für die Bindung entscheidend sind, in welcher Konformation die Partner interagieren und wie die Signaltransduktion (bei Rezeptoragonisten) zustande kommt und moduliert wird. Es ist das gemeinsame Ziel der Projekte des Graduiertenkollegs, das Verständnis der strukturellen Voraussetzungen und der molekularen Grundprinzipien von Wirkstoff/Wirkort-Interaktionen zu erweitern. Mit Hilfe von Wirkstoffen „als Sonden“ können die Kenntnisse über die Funktionsweise von biologischen Zielstrukturen verbessert werden. Das Verständnis der molekularen Vorgänge der Wirkstoff/Wirkort-Interaktion kann darüber hinaus den Ausgangspunkt bilden für Wirkstoffe mit verbesserten oder neuartigen Wirkqualitäten. Das Kolleg ist offen für Doktoranden aus der Pharmazie, aus anderen naturwissenschaftlichen Fächern und aus der Medizin, die einen mathematisch-naturwissenschaftlichen Doktorgrad anstreben. Das Studienprogramm unter Mitwirkung von Gastdozenten macht die Doktoranden mit den benachbarten Projekten vertraut und bindet sie in eine integrative Forschungsplanung ein. Methodik-orientierte „Workshops“ vermitteln über das eigene Arbeitsgebiet hinausgehende praktische Erfahrungen. Auf diese Weise erlangen die Kollegiaten im Rahmen ihrer Doktorarbeit eine breite Kompetenz in den Arzneimittelwissenschaften. In diesem Graduiertenkolleg wirken pharmazeutische Fachdisziplinen mit Fächern der Medizin zusammen. Ziele sind die Gewinnung und Darstellung von Substanzen mit neuer Struktur oder gezielt modifiziertem Aufbau, die Analyse von Struktur/Wirkungs-Beziehungen und die Modellierung der Wirkstoff/Wirkort-Interaktion zur Vorhersage neuer Strukturen und Aktivitäten sowie auch zur Therapieoptimierung. Die Neuentwicklung von Substanzen ist auch orientiert an einer Nutzung z.B. in der medizinischen Grundlagenforschung als pharmakologische Werkzeuge. Die einzelnen Forschungsvorhaben sind überwiegend interdisziplinär angelegt und werden von mehreren Hochschullehrern getragen.


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