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FORSCHUNGSBERICHT 1999-2001

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DFG-Forschergruppe: Genetische Epidemiologie und Medizinische Genetik komplexer Erkrankungen

Allgemeine Angaben:
Institut für Medizinische Biometrie, Informatik und Epidemiologie, 53105 Bonn
Telefon: (0228) / 287-4628
Fax: (0228) / 287-4572
eMail: FOR423@ukb.uni-bonn.de

Sprecher:
Prof. Dr. Max P. Baur

Projektleiter / Beteiligte Hochschullehrer:
Prof. Dr. rer. nat. Max P. Baur (Sprecher der FOR 423, TP D1)
Prof. Dr. med., Dr. és. sci. Thomas Bieber (Mitglied des Vorstands der FOR 423, TP B1)
Dr. rer. nat. Rolf Fimmers (TP Q1, D2)
Prof. Dr. med, habil. Dipl. Psychol. Hartmut Göbel (TP A2)
Dr. med. Jochen Hampe (TP C3)
Dr. med. Armin Heils (TP A1)
PD Dr. rer. nat Michael Knapp (TP D1)
Dr. med. Roland Kruse (TP B2)
Dr. med. Christian Kubisch (TP A2)
Dr. med. Tom H. Lindner (TP C1)
Prof. Dr. Peter Propping (stellv. Sprecher der FOR 423, A1, B2)
Prof. Dr. med. Stefan Schreiber (TP C3)
Dr. rer. nat. Konstantin Strauch (TP D2)
Prof. Dr. rer. nat., Dr. med. H.-Erich Wichmann (TP C1)
Prof. Dr. med Thomas F. Wienker (Mitglied des Vorstands der FOR 423, TP D2, Q1, Q2)

Projektbereiche und Teilprojekte:

A1:  Familiäre Fieberkrämpfe (Heils, Medizinische Fakultät, Bonn; Propping, Medizinische Fakultät, Bonn)

A2:  Migräne mit Aura (Kubisch, Medizinische Fakultät, Bonn; Göbel, Neurologisch-Verhaltensmedizinische Schmerzklinik, Kiel)

B1:  Genetik der Atopischen Neurodermitis (Bieber, Medizinische Fakultät, Bonn)

B2:  Genetische Untersuchungen bei der Androgenetischen Alopezie (Kruse, Medizinische Fakultät, Düsseldorf; Propping, Medizinische Fakultät, Bonn)

C1:  Genetische Prädisposition für Typ-2 Diabetes in Deutschland (Lindner, Innere Klinik, Würzburg; Wichmann, Institut für Epidemiologie; München; Wienker, Medizinische Fakultät, Bonn)

C3:  Genetische Ätiologie der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) (Schreiber, I. Medizinische Klinik, Kiel; Hampe, I. Medizinische Klinik, Kiel)

D1:  Assoziationsanalysen mit eng gekoppelten Markerloci (Knapp, Medizinische Fakultät, Bonn; Baur, Medizinische Fakultät, Bonn)

D2:  Parametrische und nichtparametrische Kopplungsanalyse mit vielen gekoppelten Markerloci (Strauch, Medizinisiche Fakultät, Bonn; Fimmers, Medizinisiche Fakultät, Bonn; Wienker, Medizinisiche Fakultät, Bonn)

Q1:  Projektplanung, Remote-Data-Entry, Datenmanagement und genetisch-epidemiologische Analysen (Fimmers, Medizinische Fakultät, Bonn; Wienker, Medizinische Fakultät, Bonn)

Q2:  Genotypisierung - Kandidatengenvarianten und genomweite Untersuchung hochpolymorpher Marker (Wienker, Medizinische Fakultät, Bonn; Schreiber, I. Innere Klinik, Kiel; Kubisch, Medizinische Fakultät, Bonn)

Forschungsprogramm:

Die DFG-Forschergruppe "Genetische Epidemiologie und Medizinische Genetik komplexer Erkrankungen" stellt eine Plattform zur Erforschung genetisch komplexer Erkrankungen in enger Zusammenarbeit von Wissenschaftlern genetischer, klinischer und epidemiologischer Fachrichtungen dar. Sie demonstriert einen Fortschritt in der Qualität der Forschung und eine Verbes-serung der Erfolgsaussichten sowie die Optimierung der Ressourcenverteilung durch die allen gleichermaßen zur Verfügung stehenden Querschnittsbereiche. Diese stellen sowohl eine Unterstützung im Bereich der epidemiologischen, biometrischen und bioinformatischen Beratung, als auch im Bereich der genetischen Methoden dar. Die Bedeutung dieser Art der Forschungsstruktur wird noch unterstrichen durch die Zusammenarbeit mit einer ähnlichen Kooperationsstruktur, der "Helmholtz-Gemeinschaft Deutscher Forschungszentren".

Projektbereich A1: Fieberkrämpfe ereignen sich ganz überwiegend im Kindesalter, und werden heutzutage nicht zu den eigentlichen Epilepsien im engeren Sinne gerechnet. Dennoch beruhen sie zu einem wesentlichen Anteil auf einer eindeutig nachgewiesenen erblichen Verursachung. Trotz der Fortschritte genetischer Forschungen ist es allerdings bislang noch nicht gelungen, jene Erbmerkmalsträger (Gene) zu identifizieren, welche in diesem Zusammenhang eine Rolle spielen. Ziel des Projektes ist daher zunächst die Identifikation chromosomaler Regionen, in denen solche sogenannten Suszeptibilitätsgene vermutet und dadurch näher eingegrenzt werden können. Hierzu soll eine Kartierung dieser Regionen an ca. 150 von der Erkrankung betroffenen Geschwisterpaaren und deren Eltern durchgeführt werden. Sobald dieses Vorhaben gelungen ist, ermöglichen die aktuellen Erkenntnisse und Fortschritte des Humanen Genomprojektes eine gezielte Analyse von Kandidatengenen mit der Frage, ob Mutationen oder häufige Sequenzvariationen in diesen Genen ursächlich mit der Entstehung von Fieberkrämpfen in Verbindung stehen.

Projektbereich A2: Die Migräne stellt eine sehr häufige und stark beeinträchtigende Erkrankung dar, die eine ausgeprägte genetische Komponente aufweist, wobei für die Migräne mit Aura (MA) die höchste genetische Prädisposition gefunden wird. Die molekularen Pathomechanismen der komplex vererbten MA sind unverstanden, jedoch weisen Studien monogener Migränetypen darauf hin, dass die MA zu den zentralnervösen Ionenkanalerkrankungen gehört. Ziel ist es, ein großes und sehr gut diagnostiziertes Kollektiv für MA zu erheben, die detaillierte Erhebung erfolgt durch eine hochspezialisierte Schmerzklinik. Molekulargenetische Studien werden in parallelen Ansätzen durchgefürt: (a) eine genomweite Kopplungsanalyse zur Identifizierung von Suszeptibilitätsloci wird in Berlin erfolgen. Nach Identifizierung entsprechender Loci werden Kandidatengene aus den Regionen getestet und auf eine mögliche Beteiligung an der Pathogenese der MA untersucht, (b) Kandidatengene werden direkt durch die Analyse von genetischen Polymorphismen analysiert, wobei im Wesentlichen Gene neuronaler Ionenkanäle, Neurotransmitter und Rezeptoren untersucht werden. Im Falle eines positiven Befundes werden funktionelle Studien zur Charakterisierung der genetischen Varianten angeschlossen. Zusammenfassend sollen durch systematische, genetische Studien molekulare Mechanismen der Migräneentstehung identifiziert werden.

Projektbereich B1: Das atopische Ekzem (Neurodermitis) ist eine chronische entzündliche Dermatose, die in der Regel auf dem Hintergrund der sogenannten atopischen Diathese (Neurodermitis, allergisches Asthma und allergische Rhinokonjunktivitis) entsteht. Die Prävalenz der genetischen Grundlage zur atopischen Diathese liegt bei 15 ? 30% der Bevölkerung. Die Lebenszeit-Prävalenz der Neurodermitis ist je nach Studie mit 15 ? 20% berechnet worden. Neurodermitis ist eine typische komplexe (d.h. multifaktorielle) Krankheit. Genetische- sowohl als auch Umweltfaktoren spielen in der Pathogenese eine Rolle. In den letzten Jahren wurden große Fortschritte gemacht in der Erforschung der der Neurodermitis zugrunde liegenden zellulären Pathomechanismen. Dabei fand man eine bis dahin unbekannte Untergruppe der Erkrankung, die ohne den allergologischen Hintergrund der atopischen Diathese entsteht. Diese sogenannte intrinsische Form - für die bisher keine genetischen Erkenntnisse vorliegen - betrifft etwa 10-20% aller Patienten. Das klinische Erscheinungsbild ist nicht von dem der klassischen extrinsischen Neurodermitis zu unterscheiden. Bei letzterem findet sich jedoch eine Sensibilisierung gegenüber Umweltallergenen und eine IgE-Erhöhung, sodaß anhand dieser und anderer Kriterien eine laborchemische Unterscheidung der beiden Formen erfolgen kann. Das Ziel dieses Projektes liegt darin, den komplexen genetischen Hintergrund der Neurodermitis zu erforschen. Dazu soll eine Familienuntersuchung von 150 betroffenen Geschwisterpaaren und deren Eltern durchgeführt werden, die je nach vorliegender Form in extrinsische und intrinsische Neurodermitis unterteilt werden. Ein Genomscan der von den untersuchten Familien erhal-tenen DNA-Proben soll zur Identifizierung von krankheitsassoziierten Genen führen. Gleichzeitig sollen bekannte Kandidatgene, z.B. das Gen für die gamma-Kette des hochaffinen IgE - Rezeptors, der eine entscheidende Rolle in der Pathogenese der Neurodermitis spielt, überprüft werden.

Projektbereich B2: Die androgenetische Alopezie betrifft im Laufe des Lebens einen großen Teil der Bevölkerung, wobei nicht nur Männer, sondern auch Frauen betroffen sind. Eine früh im Leben beginnende androgenetische Alopezie beim Mann und die androgenetische Alopezie der Frau verursachen häufig einen erheblichen Leidensdruck. Da die androgenetische Alopezie ein quantitatives Merkmal ist, wird auf der ursächlichen Ebene von einem Zusammenwirken mehrerer Gene ausgegangen. Keines dieser Gene ist bislang bekannt. Das Ziel des vorliegenden Projektes ist die Identifizierung und Charakterisierung der für die androgenetische Alopezie verantwortlichen Gene. Basierend auf Vorarbeiten sollen 150 Familien mit zwei betroffenen Brüdern und deren Eltern rekrutiert werden. Im dritten Jahr werden durch systematische Kopplungsanalysen chromosomale Regionen identifiziert werden, die als Grundlage für die spätere Identifizierung der dort lokalisierten Gene dienen. Parallel werden Untersuchungen an Kandidatengenen durchgeführt, die auf der Grundlage eigener Untersuchungen bei monogen verursachten Alope-zieformen als essentiell für die Haarentwicklung angesehen werden können.

Projektbereich C1: Der Diabetes mellitus ist eine komplexe Erkrankung, bei der genetische und nichtgenetische Faktoren für die Pathogenese der Krankheit erforderlich sind. Das Ziele dieses Projektes ist es, das Gen oder die Gene zu identifizieren, die für die Entwicklung des Typ-2 Diabetes mellitus in Deutschland von Bedeutung sind. Unser Projekt schließt 394 mögliche betroffene Geschwisterpaare mit Typ-2 Diabetes mellitus aus dem Raum Dresden und etwa 600 Kernfamilien aus Augsburg ein. Wir haben vor, in der bereits rekrutierten Dresdener Population einen genomweiten Scan von Mikrosatellitenmarkern durchzuführen. In der nächsten Instanz werden die Erkenntnisse des Genomscan genutzt, um anhand der Dresdener Geschwisterpaare und der Augsburger Trios mittels SNP Screening die verantwortlichen Polymorphismen zu lokalisieren. Wir denken, das unsere Ergebnisse weitere mögliche Wege der Pathogenese einer der häufigsten komplexen Erkrankungen in Deutschland und weltweit aufdecken werden.

Projektbereich C3: Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (M. Crohn, Colitis ulcerosa) treten mit einer Prävalenz von ca. 0.5% in den westlichen Industrienationen auf. Die schubweise verlaufenden Erkrankungen zeigen in ca. 10% der Fälle eine familiäre Häufung (lamba(S): 15-50). In einer genomweiten Suche wurden in unserer Population an über 400 erkrankten Geschwisterpaaren Kopplungsregionen auf den Chromosomen 16 ("IBD1")und 12 ("IBD2") bestätigt und auf Chromosom 6 ("IBD3") neu etabliert. Auf Chromosom 6 und 16 sollen ein Raster von Einzelbasenpolymorphismen in engem genomischen Abstand mit hohem Durchsatz durch allelspezifische PCR (TaqMan-Technik) in Patienten und gesunden Eltern typisiert werden. Eine entsprechenden Typisierungsplatform besteht im Q-Bereich der Forschergruppe. Zusätzlich werden Einzelbasenpolymorphismen in pathophysiologischen Kandidatengegenen aus der Region systematisch untersucht. Wichtige Hinweise auf neue, pathophysiologisch wichtige Gene ergeben sich aus der Interaktion mit dem Projekt (Lengauer/Zimmer). Durch die systematische Typisierung sollen Kopplungsungleichgewichte als Hinweis auf eine krankheitsveranlagende Mutation gefunden werden. Die verursachende(n) Mutation(en) soll(en) positionell indentifiziert werden.

Projektbereich D1: Zur Lokalisation der beteiligten Genorte von Krankheiten mit einer komplexen genetischen Ätiologie kann die Assoziationsanalyse eine aussichtsreichere Strategie als die bei monogenen Krankheiten bewährte Kopplungsanalyse darstellen. Zur Vermeidung einer erhöhten Rate falsch positiver Resultate, wie sie bei Fall-Kontroll-Assoziationsstudien als Folge der Wahl einer ungeeigneten Kotrollgruppe auftreten kann, wurden in den letzten 12 Jahren familienbasierte Designs für Assoziationsstudien entwickelt. Gegenwärtig existiert allerdings noch keine etablierte Methode, die die gleichzeitige Einbeziehung von mehr als einem Genort bei der Analyse familienbasierter Assoziationsstudien gestattet. Durch die in der nahen Zukunft zu erwartende Verfügbarkeit einer großen Anzahl eng-gekoppelter single nucleotide polymorphisms (SNPs) besteht ein offensichtlicher Bedarf für familienbasierte Assoziationstests, die mehrere eng-gekoppelte Marker gleichzeitig berücksichtigen können. Gegenwärtige Ansätze zu diesem Zweck setzen entweder voraus, dass Daten mit bekannter Phase erhoben werden (was selten der Fall sein wird) oder diese Ansätze schließen Familien mit unbekannter Phase von der Analyse aus (wodurch eine drastische Erhöhung des Fehlers 1. Art bedingt sein kann). Ziel des beantragten Projekts ist die Entwicklung einer Methode, die diese beiden Restriktionen nicht aufweist.

Projektbereich D2: Ziel dieses Projektes ist es, Methoden der Kopplungsanalyse für genetisch komplexe Krankheiten weiterzuentwickeln, methodische Entwicklungen in Software zu implementieren, und schließlich diese Hilfsmittel auf die Krankheiten anzu-wenden, die im Rahmen der klinischen Projekte dieser Forschergruppe untersucht werden. Es ist geplant, nichtparametrische Methoden ('allele-sharing'-Verfahren) für viele Marker und komplexe Stammbäume zu entwickeln, die das genomische Imprin-ting berücksichtigen ('parent-of-origin-Effekt'). Darüberhinaus soll ein Hilfsmittel für die sogenannte 'exploratorische' Kopplungsanalyse entwickelt werden, wel-ches automatisch LOD-Scores über die Parameter des Krankheitsmodells maximiert. Ein anderer wichtiger Punkt ist die Möglichkeit, geschlechtsspezifische Marker-Karten, die in den vergangenen Jahren in zunehmendem Umfang verfügbar geworden sind, in Kopplungsanalyse-Programmen zu verwenden. Diese Erweiterungen haben das Ziel, die Trennschärfe der Kopplungsanalyse zu erhöhen. Die Implementation, algorithmische Verfeinerung und Anwendung der neuen Entwicklungen wird den klinischen Projekten dieser Forschergruppe eine fundierte methodische Unterstützung für den Bereich der Kopplungsanalyse bieten und ihnen damit direkt zugute kommen.

Projektbereich Q1: Die wesentliche Aufgabe des Q1-Bereiches besteht darin, die genetisch-epidemiologische und genetisch-biometrische Betreuung der Projekte im inhaltlich definierten Bereich sicherzustellen. Von der Konzentration der dazu benötigten Ressourcen in einer Arbeitsgruppe werden vielfältige Synergie-Effekte erwartet. In der Planungsphase neuer Projekte kann auf die Kompetenz und Erfahrung der genetischen Epidemiologen und Biometriker in Bonn zurückgegriffen werden. Die Logistik für das Datenmanagement wird einheitlich auf den bestehenden Strukturen aufgebaut werden und steht allen Projekten zur Verfügung. Die grundlegende genetisch-epidemiologische und biometrische Beratung, insbesondere in der Planungshase der betreuten Projekte, wird von den beiden Bereichsleitern in enger Zusammenarbeit durchgeführt. Innerhalb der Arbeitsgruppe wird jeweils für das einzelne Projekt ein Mitarbeiter (Epidemiologe oder Biometriker) bestimmt, der die Koordination der bereichsinternen Prozesse übernimmt und für die Durchführung von Dokumentations- und Auswerteaufgaben zuständig ist. Die Kontinuität dieser Arbeit wird durch die Bereichsleiter sichergestellt.

Projektbereich Q2: Genetisch-epidemiologische Projekte mit dem Ziel der Identifizierung und Charakterisierung der genetischen Faktoren komplexer Krankheiten sind in der Regel außerordentlich aufwendig und umfangreich. Solche Projekte erfordern die Kooperation unterschiedlicher Disziplinen mit jeweils erheblichem Arbeitsbeitrag. Ein wesentliches Element solcher Projekte ist die Bestimmung von Markergenotypen in großer Zahl: mehrere hundert Marker bei jeweils mehreren hundert Personen; das kann bei hohen Anforderungen an die Qualität der Marker-Genotypen und unter vertretbaren Kosten nur in spezialisierten Einrichtungen geleistet werden, die den extrem kostspieligen Gerätepark und das trainierte Personal vorhalten. Der Querschnittsbereich Q2 der Forschergruppe entwickelt für die Kooperation der einzelnen Forschungsprojekte einen umfassenden Plan zur koordinierten Nutzung der in Deutschland verfügbaren bzw. im Aufbau befindlichen Zentren für Markergenotypisierungen (Berlin, Kiel, Neuherberg). Ein engmaschiges Monitoring und ein System abgestufter Steuerungsmaßnahmen soll die Einhaltung dieses Masterplans garantieren. Damit wird ein rationeller Einsatz der unterschiedlichen Genotypisierungskapazitäten erzielt und ein gleichmäßiger Material- und Datenfluß im Gesamtvorhaben gewährleistet. Die koordinierte gemeinsame Nutzung der aufwendigen molekulargenetischen Technologie zur Markergenotypisierung ist eine wesentliche Voraussetzung für die Durchführbarkeit genetisch-epidemiologischer Projekte.


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