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FORSCHUNGSBERICHT 1999-2001

INDEX
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SFB 400: Molekulare Grundlagen zentralnervöser Erkrankungen

Allgemeine Angaben:
Sigmund-Freud-Strasse 25, 53105 Bonn
Telefon: 0228 / 287-4485
Fax: 0228 / 287-4331
eMail: sfb400@uni-bonn.de
WWW: http://www.meb.uni-bonn.de/sfb400/

Sprecher:
Prof. Dr. Otmar D. Wiestler

Projektleiter / Beteiligte Hochschullehrer:
Prof. Dr. rer. nat. Max Baur Institut für Med. Statistik
Prof. Dr. med. Ingmar Blümcke Institut für Neuropathologie
Prof. Dr. rer. nat. Heinz Bönisch Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Dr. rer. nat. Michael Brüß Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Prof. Dr. med. Oliver Brüstle Institut für Rekonstruktive Neurobiologie
Prof. Dr. med. Christian E. Elger Klinik für Epileptologie
Prof. Dr. med. Peter Falkai Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie
Prof. Dr. med. Volkmar Gieselmann Institut für Physiologische Chemie
Prof. Dr. med. Manfred Göthert Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Dr. med. Michael Heneka Klinik für Neurologie
Prof. Dr. med. Thomas Klockgether Klinik für Neurologie
Dr. rer. nat. Michael Knapp Institut für Medizinische Biometrie, Informatik und Epidemiologie
Prof. Dr. med. Wolfgang Maier Klinik für Psychiatrie
PD Dr. med. Markus Nöthen Institut für Humangenetik
Prof. Dr. med. Torsten Pietsch Institut für Neuropathologie
Prof. Dr. med. Peter Propping Institut für Humangenetik
Prof. Dr. med. Guido Reifenberger Institut für Neuropathologie
PD Dr. med. Marcella Rietschel Klinik für Psychiatrie
Prof. Dr. rer. nat. Konrad Sandhoff Institut für Organische Chemie und Biochemie
Prof. Dr. rer. nat. Karl-Heinz Scheidtmann Institut für Genetik
Prof. Dr. Karl Schilling Institut für Anatomie
Prof. Dr. med. Johannes Schramm Klinik für Neurochirurgie
Dr. rer. nat. Sibylle Schwab Klinik für Psychiatrie
Prof. Dr. rer. nat. Christian Steinhäuser Klinik für Neurochirurgie
PD Dr. med. Ortrud Steinlein Institut für Humangenetik
Dr. rer. nat Barbara Teubner Institut für Genetik
Dr. rer. nat. Andreas Waha Institut für Neuropathologie
Prof. Dr. med. Thomas Wienker Institut für Medizinische Biometrie, Informatik und Epidemiologie
Prof. Dr. med. Otmar D. Wiestler Institut für Neuropathologie
Dr. rer. nat. Dieter Wildenauer Klinik für Psychiatrie
Prof. Dr. rer. nat. Klaus Willecke Institut für Genetik
PD Dr. rer. nat. Brunhilde Wirth Institut für Humangenetik
Prof. Dr. rer. nat. Andreas Zimmer Institut für Psychiatrie und Psychotherapie

Projektbereiche und Teilprojekte:

A:  Signalverarbeitung bei neuro-psychiatrischen Erkrankungen
A1:  Molekulare Charakterisierung Antidepressiva-sensitiver Neurotransmitter-Transporter
(Heinz Bönisch, Institut für Pharmakologie und Toxikologie, Universität Bonn)
A2:  Neurotransmitter-Systeme im menschlichen Gehirn als Angriffspunkte selektiver Neuro- Psychopharmaka
(Manfred Göthert & Michael Brüß, Institut für Pharmakologie und Toxikologie, Universität Bonn)
A3:  Genetische Variabilität in Genen zentralnervöser Rezeptor- und Transporterproteine
(Markus Nöthen, Institut für Humangenetik, Universität Bonn)
A5:  Sphingolipid-Speicherkrankheiten: Molekularbiologie und Pathobiochemie der sauren Sphingomyelinase und der sauren Ceramidase
(Konrad Sandhoff, Institut für Organische Chemie und Biochemie, Universität Bonn; ab 2001 Teilprojekt E1)
A6:  Analyse der molekularen Ursachen der spinalen Muskelatrophie als Grundlage für eine Therapie
(Brunhilde Wirth, Institut für Humangenetik, Universität Bonn)
A8:  Stickoxid (NO) und neuronaler Zelltod
(Thomas Klockgether & Michael Heneka, Klinik für Neurologie, Universität Bonn; ab Juli 1999)
A9:  Molekulare Mechanismen und Korrelate der funktionellen Polarisierung zentralnervöser Neurone
(Karl Schilling, Institut für Anatomie, Universität Bonn; ab 2001 Teilprojekt C6)
A10:  Untersuchungen zur Veränderungen in der Signaltransduktion und Genexpression bei der metachromatischen Leukodystrophie
(Volkmar Gieselmann, Institut für Physiologische Chemie, Universität Bonn; ab Januar 2000; ab 2001 Teilprojekt E2)
A11:  Funktionelle Untersuchungen zur Interaktion zwischen dem Opioid- und dem Cannabinoidsystem an knockout Tiermodellen
(Andreas Zimmer, Psychiatrische Klinik, Universität Bonn; ab 2001)

B:  Humane Epilepsie (bis Juni 2001)
B1:  In vivo Charakterisierung des epileptologenen Areals bei humanen Temporallappen-Epilepsien
(Christian E. Elger & Johannes Schramm, Klinik für Epileptologie & Klinik für Neurochirurgie, Universität Bonn)
B2:  Elektrophysiologische Eigenschaften humanen epileptischen Gewebes
(Christian Steinhäuser & Johannes Schramm, Klinik für Neurochirurgie, Universität Bonn)
B3:  Untersuchungen zur Rolle Connexin-Gene und anderer cerebral ausgeprägter Gene bei Epilepsie
(Klaus Willecke, Institut für Genetik, Universität Bonn)
B5:  Molekulare Analyse genetisch kontrollierter Erregungsmuster im menschlichen Gehirn: Idiopathische Epilepsie und nikotinische Acetylcholinrezeptoren
(Ortrud Steinlein, Institut für Humangenetik, Universität Bonn)
B6:  Molekulare Neuropathologie humaner Temporallappenepilepsien
(Ingmar Blümcke & Otmar D. Wiestler, Institut für Neuropathologie, Universität Bonn)

C:  Wachstums- und Differenzierungsstörungen im ZNS
C2:  Molekulare Pathogenese des Medulloblastoms
(Torsten Pietsch & Otmar D. Wiestler, Institut für Neuropathologie, Universität Bonn)
C3:  SV40-induzierte Tumoren des ZNS: Ein Modell zur Identifizierung neuro-spezifischer Tumorsuppressorgene
(Karl-Heinz Scheidtmann, Institut für Genetik, Universität Bonn; bis 2000)
C5:  Molekulargenetische Untersuchungen zur Bedeutung der Amplifikation und Überexpression zellulärer Onkogene in Glioblastomen
(Guido Reifenberger, Institut für Neuropathologie, Universität Bonn; bis Juni 2001)
C6:  Molekulare Grundlagen der Morphogenese und funktionellen Polarisierung zentralnervöser Neurone
(Karl Schilling, Institut für Anatomie, Universität Bonn; bis 2000 Teilprojekt A9)
C7:  Bedeutung regulatorischer DNA Methylierung für die Pathogenese niedriggradiger neuro-epithelialer Tumoren
(Andreas Waha & Otmar D. Wiestler, Institut für Neuropathologie, Universität Bonn; ab 2001)

D:  Genetische Epidemiologie und Molekulargenetik psychiatrischer Erkrankungen
D1:  Rekrutierung und phänotypische Charakterisierung von multipel belasteten Familien
(Marcella Rietschel & Wolfgang Maier, Psychiatrische Klinik, Universitätskliniken Bonn)
D2:  Identifizierung und Charakterisierung von Schizophrenie-assoziierten Genorten
(Dieter Wildenauer & Sibylle Schwab, Psychiatrische Klinik, Universitätskliniken Bonn)
D3:  Identifizierung von Krankheitsgenen bei der bipolar affektiven Krankheit
(Markus Nöthen & Peter Propping, Institut für Humangenetik, Universität Bonn)
D5:  Rolle von Reelin für Migrationsstörungen bei Schizophrenie und affektiven Psychosen
(Peter Falkai & Wolfgang Maier, Psychiatrische Klinik, Universität Bonn; ab 2001)

E:  Pathogenese von Myelin-assoziierten Erkrankungen des ZNS (ab 2001)
E1:  Domänenstruktur der sauren Sphingomyelinase und Ceramidase: Strukturaufklärung, Pathobiochemie von Spingolipidosen und Signaltransduktion
(Konrad Sandhoff, Institut für Organische Chemie und Biochemie, Universität Bonn; bis 2000 Teilprojekt A5)
E2:  Molekulare Mechanismen der Pathogenese der metachromatischen Leukodystropie
(Volkmar Gieselmann, Institut für Physiologische Chemie, Universität Bonn; bis 2000 Teilprojekt A10)
E3:  Untersuchungen zur Rolle der Connexin-Gene bei glialen und neuronalen Gehirnfunktionen
(Klaus Willecke & Barbara Teubner, Institut für Genetik, Universität Bonn)
E4:  Mechanismen der Remyelinisierung durch ES-Zell-abgeleitete gliale Vorläufer bei Entmarkungskrankheiten
(Oliver Brüstle, Institut für Neuropathologie, Universität Bonn; ab 2001)

Z:  Geschäftsführung und zentrale Dienste
Zentrales Verwaltungsprojekt
(Sprecher des Sonderforschungsbereichs, O.D. Wiestler)
Z2:  Identifizierung und genetisch-epidemiologische Charakterisierung von Genorten und allelischen Variante bei psychiatrischen Krankheiten
(Thomas Wienker & Michael Knapp, Institut für Medizinische Biometrie, Informatik und Epidemiologie, Universität Bonn)

Forschungsprogramm:

Die auf ein grundlegendes Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems ausgerichteten neurowissenschaftlichen Disziplinen haben an der Universität Bonn einen großen Aufschwung genommen. Aus der Zusammenführung leistungsfähiger Abteilungen in der Humangenetik, Neuropathologie, Psychiatrie, Epileptologie, Neurologie, Neurochirurgie, Pharmakologie, Anatomie, Elektrophysiologie, molekularer Neurobiologie, Genetik, Biochemie und Biometrie sowie gezielter Verstärkung im Rahmen von Neueinrichtungen und Neuberufungen erwuchs ein potentes, interdisziplinär ausgerichtetes Neurozentrum. Der entscheidende Motor dieser Entwicklung war und ist der im Jahre 1994 etablierte Sonderforschungsbereich 400 (Molekulare Grundlagen zentralnervöser Erkrankungen).

Seine 20 Teilprojekte bearbeiten mit einer langfristigen, interdisziplinären Strategie molekulare Grundlagen ausgewählter neuro-psychiatrischer Erkrankungen. Nach wie vor ist es unser Anliegen, durch eine Vernetzung grundlagenwissenschaftlicher, medizinisch-theoretischer und klinischer Arbeitsgruppen Krankheitsbilder im ZNS zu erforschen. Wir sind überzeugt, daß nur ein solcher Ansatz zu einem echten Verständnis der Pathogenese und zu wirklichen Verbesserungen in der Diagnostik und Therapie führen kann. Das Spektrum der Erkrankungen orientiert sich an den klinischen und wissenschaftlichen Interessen des neurowissenschaftlichen Schwerpunkts an der Universität Bonn. Es schließt die folgenden Krankheitsbilder ein:

· Krankheiten mit Störungen der Neurotransmission
· Ausgewählte neurogenetische Erkrankungen
· Humane Epilepsien
· Tumoren des zentralen Nervensystems
· Psychiatrische Erkrankungen
· Myelin-assoziierte Krankheitsbilder

Eine wesentliche Änderung des Forschungsprogramms ergab sich im Jahre 2001 durch die Herauslösung des bisherigen Projektbereichs B (Humane Epilepsien) aus dem SFB 400. Diese Teilprojekte bilden den Kern für den transregionalen Sonderforschungsbereich SFB/TR3 (Mesiale Temporallappen-Epilepsien), welcher im Juli 2001 seine Arbeit aufgenommen hat.

Die einzelnen Projektbereiche des SFB 400 beschäftigen sich mit folgenden Themen:

Projektbereich A: In diesem Block sind fünf Arbeitsgruppen zusammengefaßt, welche sich mit Störungen der Signalverarbeitung bei zentralnervösen Krankheiten befassen. Der Schwerpunkt liegt dabei in den Teilprojekten A1, A2 und A11 auf Neurotransmitter-Systemen. Das Teilprojekt A6 bearbeitet molekulare Grundlagen der spinalen Muskelatrophie. Die Arbeitsgruppe Klockgether und Heneka (Teilprojekt A8) möchte die Hypothese überprüfen, inwieweit eine vermehrte NO-Produktion neuronalen Zelltod beim Morbus Alzheimer vermittelt. Allen Teilprojekten in diesem Projektbereich ist gemeinsam, daß aus den erforschten molekularen Mechanismen neue Therapieansätze erprobt werden sollen.

Im Teilprojekt A1 werden die Arbeiten zur molekularen Charakterisierung des Neuroadrenalin-Tansporters fortgesetzt. Diesem Molekül kommt zum einen eine Rolle als Angriffspunkt von Antidepressiva zu; die Arbeitsgruppe möchte jedoch auch die Hypothese weiter erhärten, daß allelische Varianten an der Pathogenese neuro-psychiatrischer Störungen mitwirken. Die vorgesehenen Experimente sollen sich auf Analysen an mittlerweile zur Verfügung stehenden transgenen Mäusen mit einem ausgeschalteten oder modifizierten Transportergen konzentrieren. In diesem wichtigen Teilaspekt ist eine intensive Interaktion mit der Arbeitsgruppe Zimmer (A11) vorgesehen.

Der Forschungsschwerpunkt im Teilprojekt A2 liegt auf der pharmakologischen und funktionellen Charakterisierung von Varianten der 5HT-Rezeptorgene. In Zusammenarbeit mit dem Institut für Humangenetik werden weitere Varianten in das Untersuchungsprogramm aufgenommen. Die PHE-124-CYS-Variante des 5HT1B-Rezeptors soll einer detaillierten pharmakologischen und in vivo-Analyse in transgenen Mäusen unterzogen werden.

Nachdem das SMN1-Gen in der überwiegenden Mehrzahl der Fälle von spinaler Muskelatrophie als ursächlich identifiziert werden konnte, liegt das Hauptaugenmerk der Arbeiten im Teilprojekt A6 auf der Entschlüsselung des pathogenen Prinzips. Frau Wirth konnte mit ihren Mitarbeitern die interessante Beobachtung machen, daß SMN1 im Vergleich zu seinem Homologen SMN2 ein alternatives Splice-Muster aufweist. In eleganten Experimenten ist es gelungen, einen Spliceverstärker zu identifizieren, mit dessen Hilfe das SMN2-Genprodukt in eine therapeutisch wirksame Form überführt werden könnte. Damit hat dieses Vorhaben einen spannenden experimentell-therapeutischen Charakter angenommen.

Im Teilprojekt A8 haben Herr Klockgether und Herr Heneka die interessante Beobachtung gemacht, daß corticale Neurone bei Morbus Alzheimer eine signifikante Induktion der iNOS-Isoform des Enzyms Stickoxid-Synthase erfahren. Falls die damit einhergehende vermehrte Bildung von NO pathogenetisch wirksam wird, eröffnen sich therapeutische Eingriffsmöglichkeiten. Diese sollen im Rahmen des Teilprojekts experimentell überprüft werden.

Im Teilprojekt A11 führen Herr Zimmer und seine Mitarbeiter Untersuchungen zur Interaktion zwischen Opioid- und Cannabinoid-Rezeptor-Systemen an transgenen Tieren mit definierten Mutationen durch. Diese Arbeitsgruppe hat einen potenten experimentellen Ansatz gewählt, um Pathomechanismen bei Sucht- und Abhängigkeitssyndromen zu studieren. Die Ergebnisse dieser Arbeiten könnten von großer Bedeutung für das Verständnis analoger Störungen bei Patienten sein.

Projektbereich B: Mit einer Gesamtzahl von ca. 700.000 Patienten in der Bundesrepublik Deutschland zählen die Epilepsien zu den häufigsten Erkrankungen des Gehirns. Eine spezifische präoperative Diagnostik und chirurgische Behandlung von Temporallappen-Epilepsien (TLE) wird derzeit nur an wenigen Zentren durchgeführt, von dnene die Bonner Universitätsklinik weltweit zu den führenden zählt. Ein zentrales Anliegen dieses Projektbereichs ist es, ursächliche Veränderungen im Gehirngewebe von Patienten mit TLE festzustellen. die einzelnen Teilprojekte beschäftigen sich mit modernen diagnostichen Untersuchungsverfahren (C.E. Elger & J.Schramm, Kliniken für Epileptologie und Neurochirurgie) , mit einer elektrophysiologischen Charakterisierung humaner Hippocampus-Schnittpräparate (C. Steinhäuser und J. Schramm, Klinik für Neurochirurgie), mit der möglichen Rolle von Kanalproteinen aus der Klasse der Connexine bei TLE (K. Willecke, Institut für Genetik); mie einer molekular-neuropathologischen Analyse von Hippocampus-Resektaten (I. Blümcke & O.D. Wiestler, Institut für Neuropathologie) und mit Genen für seltene, erbliche Formen von Epilepsie (Frau O. Steinlein, Institut für Humangenetik). Auf dem Gebiet der experimentellen Neurophysiologie wurde weiterhin eine Nachwuchsgruppe am Neurozentrum etabliert (H. Beck, Klinik für Eptileptologie). Zum 1. Juli 2001 wurden diese Teilprojekte in den transregionalen SFB /TR3 überführt.

Projektbereich C: Auch der neuroonkologische Sektor hat in den zurückliegenden beiden Förderperioden sehr von der Förderung durch den SFB 400 profitiert. Der Schwerpunkt liegt auf der Charakterisierung molekularer Grundlagen der Entstehung von Gliomen und anderen neuroepithelialen Tumorentitäten. Dieser Projektbereich hat eine Entwicklung durchgemacht, in deren Verlauf zwei Teilprojekte herausgelöst und zwei hinzugefügt wurden. Mit der Berufung von Herrn von Deimling auf den Neuropathologie-Lehrstuhl an der Charité ist das Teilprojekt C1 in den SFB 507 in Berlin überführt worden. Die tierexperimentellen Arbeiten im Teilprojekt C3 (Arbeitsgruppe Scheidtmann) sind mittlerweile zum Abschluß gekommen. Da entwicklungsneurobiologische Ansätze eine zunehmende Rolle in der molekularen Neuro-Onkologie spielen haben wir das Teilprojekt der Arbeitsgruppe Schilling (vormals Teilprojekt A9, jetzt Teilprojekt C6) diesem Bereich hinzugefügt. Mit Herrn Dr. Andreas Waha konnte ein Nachwuchswissenschaftler, der bereits in früheren Jahren im SFB 400 tätig war, nach zweijährigem Auslandsaufenthalt am Ludwig Institute for Cancer Research, San Diego nun als Teilprojektleiter wieder in den Sonderforschungsbereich integriert werden. Er beschäftigt sich im Teilprojekt C7 mit einem epigenetischen Regulationsmechanismus, welcher bei der Pathogenese niedriggradiger neuroepithelialer Tumoren eine wichtige Rolle spielen könnte.

Im Teilprojekt C2 möchten wir die molekulare Charakterisierung von Medulloblastomen des Kindesalters weiter fortsetzen. In den zurückliegenden Jahren konnten zwei wesentliche neue Beobachtungen gemacht werden. Zum einen hat sich herausgestellt, daß das Medulloblastom in zwei molekular abgrenzbaren Formen existiert, welche unterschiedlichen molekularen Entstehungswegen folgen und sich von zwei distinkten Vorläuferzellen des Kleinhirns entwickeln. Bei dieser Tumorentität ist es erstmals gelungen, den zellulären Ursprung klar zu definieren. Dies ist bei der großen Familie der Gliome zum Beispiel nach wie vor nicht geglückt. Die zweite wesentliche Entdeckung besteht darin, daß Entwicklungskontrollgene aus dem Sonic hedgehog-Patched-Signalweg bei der einen Variante des Medulloblastoms entscheidend mitwirken. Damit bestätigt sich das Paradigma einer spezifischen Störung vonEntwicklungskontrollgenen bei embryonalen Tumoren des Kindesalters, welches auch für kindliche Tumoren anderer Organe zu gelten scheint. Neben einer molekularen Charakterisierung der häufigeren nicht desmoplastischen Medulloblastom-Variante, über welche wir nach wie vor wenig wissen, soll der Schwerpunkt des Projekts auf der funktionellen Untersuchung von cerebellären Entwicklungskontrollmechanismen und ihrer Störung bei der Pathogenese des Medulloblastoms liegen. In diesem Punkt wird eine intensive Interaktion mit der Arbeitsgruppe Schilling (Teilprojekt C6) stattfinden.

Der Schwerpunkt des Forschungsprogramms im Teilprojekt C5 lag bisher in einer molekularen Charakterisierung von Amplikons in malignen Gliomen. Herr Reifenberger und seine Mitarbeiter möchten sich in ihren Arbeiten verstärkt einem weiteren Thema zuwenden. Das Augenmerk soll dabei der molekularen Analyse von Oligodendrogliomen und von malignen Gliomen mit Oligodendrogliom-Komponente gelten. Neue Untersuchungen deuten darauf hin, daß die mit Oligodendrogliomen assoziierten Allelverluste auf Chromosom 1p und Chromosom 19q eng mit der biologischen Wertigkeit korrelieren, insbesondere mit dem Ansprechen auf Chemo- und/oder Radiotherapie. Von der Isolierung der betroffenen Gene auf den beiden Chromosomenarmen kann man sich daher wesentliche neue Einblicke in die Pathogenese sowie in Mechanismen der Chemo- und Radiosensitivität von Gliomen erhoffen. Durch die umfangreichen Vorarbeiten und das eindrucksvolle Untersuchungskollektiv bestehen sehr günstige Aussichten für dieses Vorhaben. Herr Reifenberger hat einen Ruf auf den Lehrstuhl für Neuropathologie an die Universität Düsseldorf erhalten, welchem er voraussichtlich folgen wird. Mittlerweile ist seine Arbeitsgruppe hervorragend in den SFB 400 integriert. Wir alle haben daher großes Interesse an seiner weiteren Mitwirkung und bitten daher um Weiterförderung im SFB 400. Die nur geringe Entfernung zwischen Düsseldorf und Bonn läßt eine problemlose Interaktion zu. An der Universität Düsseldorf wird Herr Reifenberger auf dem Gebiet der molekularen Neuro-Onkologie auf kein vergleichbares Umfeld treffen.

Herr Schilling bringt im Teilprojekt C6 einen Entwicklungs-neurobiologischen Aspekt in den Projektbereich ein. Durch die eindrücklichen Hinweise auf Störungen von Entwicklungskontrollmechanismen in primitiven neuroektodermalen Tumoren versprechen wir uns aus dieser Kombination einen wesentlichen Zugewinn. Die Arbeitsgruppe aus dem Anatomischen Institut hat die interessante Beobachtung gemacht, daß die Verteilung bestimmter mRNAs in subzellulären neuronalen Kompartimenten streng reguliert werden kann. Dies wurde paradigmatisch am Beispiel der Gene Calbindin D28k und L7/Pcp-2 in cerebellären Purkinjezellen gezeigt. Ziel ist es nun, die molekularen Regulationsmechanismen für diese Transcript-Kompartimentierung zu entschlüsseln. Durch ihre neuroanatomische und entwicklungsneurobiologische Expertise ist die Gruppe auch ein wichtiger Partner für andere Teilprojekte im SFB.

Trotz intensiver Anstrengungen ist es bisher kaum gelungen, pathogenetisch wirksame molekulargenetische Veränderungen in niedriggradigen glialen und neuroepithelialen Tumoren aufzudecken. Mit Ausnahme eines mutanten TP53-Gens wissen wir wenig über die molekularen Grundlagen früher Stadien der Gliom-Pathogenese. Der bislang erfolglose Nachweis von Mutationen und anderen strukturellen Alterationen könnte darauf hindeuten, daß regulatorische bzw. epigenetische Phänomene in diesen frühen Phasen der Gliomentwicklung von Bedeutung sind. Im Rahmen eines zweijährigen Postdoktoranden-Aufenthaltes in der Arbeitsgruppe Cavenee am Ludwig Institute for Cancer Research in San Diego hat sich Herr Waha dem Gebiet der regulatorischen DNA-Methylierung zugewandt. Im Teilprojekt C7 möchten wir mit einer in San Diego entwickelten Variation der Restriction Landmark Genomic Scanning (RLGS)-Technik Methylierungsmuster und spezifische regulatorisch methylierte CpG-Inseln in niedriggradigen Gliomen und Gangliogliomen analysieren. Mit einem parallelen Ansatz sollen weiterhin die ES-Zell-abgeleitete gliale Vorläufer in unterschiedlichen Entwicklungsstadien auf Methylierungs-abhängige Genregulation untersucht werden. Hier liegt das Konzept zugrunde, Entwicklungs-regulierte Gene als pathogenetische Kandidaten aufzuspüren. In diesem Teilaspekt soll wiederum ein neuro-onkologischer mit einem Entwicklungs-neurobiologischen Ansatz (gemeinsam mit der Arbeitsgruppe Brüstle) kombiniert werden. Wir versprechen uns von diesen ambitionierten Arbeiten wesentliche neue Informationen zu einem noch weitgehend unverstandenen Phänomen, den molekularen Pathomechanismen während initialer Phasen der Entstehung von Gliomen.

Projektbereich D: Die Erforschung der genetischen Grundlagen von schizophrenen und manisch-depressiven Psychosen hat sich im Verlauf der zurückliegenden drei Jahre zu einem weiteren Schwerpunkt des SFB 400 entwickelt. In diesem Verbund von Teilprojekten wirken Arbeitsgruppen aus der Psychiatrischen Klinik, aus dem Institut für Humangenetik und aus dem Institut für Medizinische Biometrie, Informatik und Epidemiologie mit großem Erfolg zusammen. In den Teilvorhaben D2 und D3 konnte das ambitionierte Ziel eines kompletten Genom-Scans an Kollektiven von Geschwisterpaaren mit Schizophrenie (Arbeitsgruppe Wildenauer und Schwab) bzw. manisch-depressiver Krankheit (Arbeitsgruppe Nöthen und Propping) erreicht werden. Diese bemerkenswerte Anstrengung hat zum Nachweis verschiedener neuer Loci geführt, welche zur Pathogenese dieser häufigen psychiatrischen Erkrankungen beizutragen scheinen. Der Schwerpunkt des Verbunds für die kommenden Jahre wird nun darin liegen, die betroffenen Regionen weiter einzuengen, Kandidatengene zu isolieren und diese einer systematischen Mutations- und/oder Funktionsanalyse zu unterziehen. Mit dem soeben annoncierten Abschluß der ersten Phase des Humangenomprojekts und der vorliegenden Daten aus dem Genom-Scan sehen wir eine hervorragende Chance, in der kommenden Förderperiode erste Schizophrenie- und Depressions-assoziierte Gene zu entdecken.

In diesem Projektbereich spielt die Arbeitsgruppe Rietschel und Maier aus der Psychiatrischen Klinik nach wie vor eine tragende Rolle bei der Rekrutierung und der klinischen Charakterisierung weiterer Familienmitglieder. Es hat sich gezeigt, daß die bislang mit großem Engagement zusammengetragenen Kollektive noch erweitert werden müssen. Die Zusammenarbeit mit Kollegen aus Mainz und München-Haar hat sich bewährt und soll fortgesetzt werden. Aus der Einbindung der Arbeitsgruppe in die MedNet-Verbundprogramme Schizophrenie bzw. Depressionen und Suizidalität des BMBF sind gewisse Synergie-Effekte zu erwarten. Die Projekte grenzen sich allerdings eindeutig von einander ab.

Die molekulargenetisch ausgerichteten Teilprojekte D2 und D3 werden in einer zweiten Runde von Kartierungsarbeiten versuchen, Genorte weiter einzuengen und mögliche Kandidaten einer systematischen DNA-Sequenzanalyse zu unterziehen. Die beiden Arbeitsgruppen verfolgen dabei bewußt etwas unterschiedliche Strategien. Während Herr Nöthen und Herr Propping sich entschlossen haben, eine enge Zusammenarbeit mit dem Ressourcenzentrum Berlin zu vereinbaren, werden Herr Wildenauer und Frau Schwab auf ihre eigene Expertise und Ausstattung zur Erstellung detaillierterer molekularer Karten zurückgreifen. Aus der konzertierten Bearbeitung der beiden Krankheitsbilder erhoffen wir uns auch weiterhin synergistische Effekte.

Durch die Berufung von Herrn Prof. Wienker an das Institut für Medizinische Biometrie, Informatik und Epidemiologie konnte ein ausgewiesener Experte auf dem Gebiet der Genetischen Epidemiologie neuropsychiatrischer Erkrankungen für die Universität Bonn gewonnen werden. Damit hat das bisher im Zentralbereich geführte Teilprojekt D4 (Biometrische Analyse molekulargenetischer Assoziationen bei psychiatrischen Erkrankungen) eine eigene, originäre wissenschaftliche Aufgabe in der Entwicklung neuer biometrischer Analyse-Verfahren übernommen. Wir haben uns aus diesem Grund entschlossen, dieses zentral in den Projektbereich eingebundene Teilprojekt nun auch nominell dem Projektbereich D zuzuordnen. Selbstverständlich werden Herr Wienker und Herr Knapp als biometrische Berater auch für andere Teilprojekte im Sonderforschungsbereich zur Verfügung stehen.

Mit der zu erwartenden Identifikation erster Schizophrenie- und Depressions-assoziierter Gene und Genprodukte müssen Möglichkeiten geschaffen werden, diese Genprodukte im menschlichen Gehirn zu untersuchen. Herr Prof. Falkai (D5) blickt auf eine langjährige Erfahrung in der Rekrutierung und morphologisch-neuropathologischen Analyse von Gehirnen Psychose-Erkrankter zurück. Seine Arbeitsgruppe hat wesentliche Beiträge zum Nachweis subtiler Migrationsstörungen in frontobasalen und limbischen Strukturen leisten können. Das Ziel des beantragten Forschungsvorhabens ist es nun, molekulare Pathomechanismen der gestörten cerebralen Reifung bei diesen Patienten zu entschlüsseln. Als erster Kandidat soll das Genprodukt von Architektur-bildenden Cajal-Retzius-Zellen, Reelin analysiert werden. Sobald die Arbeitsgruppen aus dem Institut für Humangenetik und aus der Psychiatrischen Klinik weitere Kandidatengene isoliert haben, möchten Herr Falkai und seine Mitarbeiter die Lokalisation, Verteilung und Expression in betroffenen und nicht betroffenen Gehirnregionen von Erkrankten sturdieren.

Projektbereich E: Mit der Rekrutierung von Herrn Prof. Gieselmann und Herrn Prof. Brüstle an die Bonner Fakultät sind in unserem Umfeld mittlerweile vier ausgewiesene Arbeitsgruppen tätig, die sich mit Myelin-assoziierten Erkrankungen des zentralen Nervensystems beschäftigen. Da die beteiligten Wissenschaftler ein komplementäres Spektrum von Themen und Untersuchungsmethoden bearbeiten haben wir uns entschlossen, ihre vier Teilprojekte zu einem neuen, auf Myelin-Krankheiten fokussierten Block zusammenzufassen. Das Spektrum reicht von der strukturell-biochemischen Analyse pathogenetisch wirksamer Lipide und ihrer Spaltprodukte über die Herstellung transgener Modelle für hereditäre Speicherkrankheiten bis zum Studium von Connexin-vermittelten Zell-Zell-Interaktionen und zur Entwicklung eines innovativen, Stammzell-basierten Verfahrens für den therapeutischen Ersatz von Oligodendrocyten im ZNS. Wir sehen in dieser Kombination von Arbeitsgruppen die große Chance eine spezifische Gruppe von neurodegenerativen Erkrankungen konzertiert zu erforschen. Mit der beantragten Nachwuchsgruppe zum Thema Pathogenese entzündlicher Entmarkungskrankheiten im ZNS würde der diesen Bereich gerne weiter verstärken.

Das Teilprojekt von Herrn Sandhoff (E1) hat große Fortschritte bei der Aufklärung der biochemischen Wirkmechanismen von saurer Spingomyelinase und saurer Ceramidase sowie Pathomechanismen der korrespondierenden Speicherkrankheiten gemacht. Der Schwerpunkt dieses sehr attraktiven Projekts wird in den kommenden Jahren auf der Strukturaufklärung der beteiligten Enzym- und Substratkomplexe, auf Arbeiten an konditionalen transgenen Mutanten und auf Untersuchungen zum Einfluß tricyclischer Antidepressiva auf die beiden Lipid-metabolisierenden Enzyme liegen. Herr Sandhoff hat sich als außerordentlich wertvoller Partner in biochemischen und neurochemischen Fragen für andere Teilprojekte des SFB 400 verdient gemacht.

Die Arbeitsgruppe von Herrn Gieselmann (E2) beschäftigt sich mit der Pathogenese einer lysosomalen Speichererkrankung mit ausgeprägtem demyelinisierendem Phänotyp, der metachromatischen Leukodystrophie. Es ist gelungen, eine Arylsulfatase A-defiziente Maus herzustellen, welche ein mildes cerebrales Krankheitsbild ausprägt. Der Schwerpunkt des Vorhabens wird auf der Aufklärung des Pathomechanismus dieser lysosomalen Speicherkrankheit sowie der Analyse alterierter zellulärer Signaltransduktionskaskaden liegen. Hierzu sollen neben der Herstellung mehrfach mutanter Mäuse auch Studien von sog. lipid rafts und differentiellen Genexpressionsmustern beitragen. Herr Gieselmann und seine Mitarbeiter stehen weiterhin als Experten für biochemische Fragestellungen bereit und stellen anderen Arbeitsgruppen auch ihre Expertise bei der Herstellung und Analytik transgener Mäuse zur Verfügung.

In den zurückliegenden beiden Förderperioden haben sich die Arbeiten von Herrn Willecke auf das Studium einer Rolle von Connexinen bei der Epilepsie konzentriert. Die Arbeitsgruppe möchte nun einen Paradigmenwechsel vornehmen und sich der Funktion von gap-junction-vermittelter intrazellulärer Kopplung für Oligodendroglia und ihre Funktionen sowie für andere neuronale Zelltypen zuwenden (TP E3). Neben der großen Erfahrung in der Analyse von Zell-Zell-Koplungsmechanismen kann das Vorhaben auf profunde Expertise in der Herstellung und Analytik mutanter transgener Tiere zurückgreifen. Von der Mitwirkung von Herrn Willecke und Frau Teubner versprechen wir uns wie bisher zahlreiche Interaktionsmöglichkeiten.

Während die skizzierten Teilprojekte sich schwerpunktmäßig mit Pathomechanismen Myelin-assoziierter Erkrankungen auseinandersetzen, wird Herr Brüstle in seinem Forschungsprojekt einen experimentell-therapeutischen Ansatz verfolgen (TP E4). Seit es dieser Arbeitsgruppe gelungen ist, durch Transplantation ES-Zell-abgeleiteter glialer Vorläufer in einen Myelin-defizienten Rattenstamm erfolgreiche Remyelinisierung zu dokumentieren, steht die Frage im Raum, ob dieser innovative Ansatz auch für häufigere Myelin-Krankheiten zur Anwendung kommen kann. Dem entsprechend soll untersucht werden, ob die ES-Zell-Strategie einen therapeutischen Zellersatz bei lokalisierten und systemischen entzündlichen Entmarkungskrankheiten vom Typ der experimentell-allergischen Encephalomyelitis ermöglicht. Falls diese Untersuchungen erfolgversprechend laufen, könnte man langfristig an einen Einsatz beim Krankheitsbild der Multiplen Sklerose denken.

Kontaktadresse: siehe oben
Sekretariat: Stephanie Brünen


eMail: Transfer und Öffentlichkeitsarbeit